In den zwanziger Jahren des letzten Jahrhunderts werden dann das alte Kessel- und Maschinenhaus abgerissen und durch ein dreigeschossiges Gebäude ersetzt – seitdem haben die beiden Veranstaltungsorte also ihre heutige Gestalt.

1937 wird das Unternehmen zum „Nationalsozialistischen Musterbetrieb“ erklärt, ein Jahr später als Wehrwirtschaftsbetrieb geführt. Während des WK II werden in der Brauerei Kriegsgefangene aus Polen, Frankreich und Italien für Hilfsarbeiten eingesetzt; ukrainische Zwangsarbeiterinnen stellen in den Tiefkellern für die Telefunken AG „kriegswichtige“ Geräte her. Zum Ende des Krieges verschanzt sich dort der Stab des Befehlsabschnitts H der „Festung Berlin“; zeitweilig befinden sich bis zu 1.000 Soldaten auf dem Areal; sogar noch nach der offiziellen Kapitulation verteidigen vereinzelte NSDAP-, SS- und Wehrmachtsangehörige das Gelände. Nach Einstellung der Kampfhandlungen räumt die Bevölkerung die Lebensmittellager der Brauerei aus – aus purer Existenznot. Die Brauerei und die Gebäude überstehen ansonsten größtenteils unbeschädigt den Weltkrieg.

Mit Befehl der sowjetischen Besatzungsmacht vom 30. Oktober 1945 wird die Schultheiss-Brauerei beschlagnahmt, später dann umgewandelt in den volkseigenen Betrieb „VEB Schultheiss-Brauerei“ Schönhauser Allee. Das endgültige Aus für den Brauereibetrieb kommt schließlich 1967. Die Brau-Anlage ist inzwischen verschlissen, die Bier-Produktion wird also eingestellt und die Maschinen demontiert. In die leerstehende Gebäude der Brauerei zieht die „SHG – Sozialistische Handelsgesellschaft Möbel“ ein.

Nach der „Wende“ im Jahr 1990 übernimmt die Treuhandanstalt das vom Verfall bedrohte Gelände, bevor dann 1991 zarte Triebe der künftigen „Kulturbrauerei“ zu sprießen beginnen – Kulturaktivisten aus Ost und West gründen die „KulturBrauerei gGmbH“; ein TV-Sender saniert das Kesselhaus und produziert dort 2 Jahre lang eine wöchentliche Live-Sendung.

Die Treuhandanstalt übergibt die Verantwortung für die Sanierung des Areals an die „Treuhand Liegenschaften Gesellschaft“ (TLG). Bei der zukünftigen Nutzung des Geländes sind die „spezifischen Belange der Denkmalpflege“ zu berücksichtigen, schließlich stellt die ehemalige Brauerei „ein dominierendes Stück Industriearchitektur Deutschlands“ dar.

So ist erklärter Anspruch der Sanierung, dass „das Bestehende nuanciert wird und zu größten Teilen erhalten bleibt“. Nur beschädigte Fassadenteile werden ausgetauscht, für die Dach- und Trägerkonstruktionen werden originalgetreue Materialien verwendet und die traditionelle Dachbedeckung in Form von Biberschwanzziegeln und schwarzer Dachpappe beibehalten; die historische Hofpflasterung wird wieder hergestellt und, weil es „dem Sinn alter Industrieanlagen widerspricht“, auf die Verwendung von üppiger Begrünung auf den Höfen verzichtet.